Somente em 1966, os cientistas Obermeier e Geiger, do laboratório Farbwerke Hoechst, conseguiram provar que era possível transformar insulina suína em humana. O meio utilizado para isso era através de enzimas à síntese de peptídeos em solventes orgânicos. Surgia, então, a fabricação em escala industrial.

A partir daí, a insulina humana tornou-se uma história de sucesso internacional, já que nenhuma outra insulina era capaz de chegar ao seu grau de tolerabilidade. Hoje existem vários tipos de insulina para ajudar no tratamento do Diabetes: insulina de ação rápida; de ação ultra-rápida; de ação lenta; de ação ultralenta; de ação intermediária; insulina pré-mistura e insulina de ação prolongada.

Leia mais:

1. TRATAMENTO DA DIABETES COM INSULINA A insulina é a base do tratamento de quase todos...

A acarbose também inibe competitivamente a glicoamilase e a sacarase, mas apresenta efeitos fracos sobre a a-amilase pancreática. Ela reduz os níveis plasmáticos pós-prandiais de glicose nos indivíduos com DMID e DMNID. Entretanto, apenas melhoras discretas nos valores da hemoglobina A1c foram relatadas. A substância é mal absorvida.

A acarbose provoca má absorção, flatulência e distensão abdominal relacionadas com a dose. Doses de 50 a 100 mg fornecidas com cada refeição são em geral bem toleradas. Doses menores são fornecidas com pequenos lanches.

A acarbose é mais eficaz quando administrada com uma dieta de amido, rica em fibras, com quantidades restritas de glicose e sacarose.

A metformina é absorvida principalmente no intestino delgado. A substância é estável, não se liga às proteínas plasmáticas e é excretada, in natura, na urina. Possui uma meia-vida de 1,3 a 4,5 horas. A dose diária máxima recomendada de metformina é de 3 g, fornecida em três doses com as refeições.

A metformina é anti-hiperglicêmica, não hipoglicemiante. Não provoca liberação de insulina a partir do pâncreas e não causa hipoglicemia, mesmo em grandes doses. A metformina não possui efeitos significativos sobre a secreção de glucagon, cortisol, hormônio do crescimento ou somatostatina.

As principais causas dos níveis reduzidos de glicose durante a terapia com metformina parecem ser um aumento na ação da insulina nos tecidos periféricos e o débito hepático reduzido de glicose devido à inibição da gliconeogênese. A metformina também pode diminuir a glicose plasmática por reduzir a absorção de glicose a partir do intestino, mas esta ação não foi demonstrada como tendo relevância clínica.

Os pacientes com comprometimento renal não devem receber metformina. A doença hepática, uma história pregressa de acidose lática (de qualquer etiologia), insuficiência cardíaca ou doença pulmonar hipóxica crônica também constituem contra-indicações para o uso da substância. Todas estas condições predispõem à produção aumentada de lactato e, daí, às complicações fatais da acidose lática. A incidência relatada de acidose lática durante o tratamento com metformina é inferior a 0,1 caso por 1.000 pacientes-ano, sendo o risco de mortalidade ainda menor.

Os efeitos colaterais agudos da metformina, que acontecem em até 20% dos pacientes, incluem diarréia, dor abdominal, náusea, paladar metálico e anorexia. Em geral, eles são minimizados pelo aumento lento da dose e pela ingestão com as refeições. A absorção intestinal de vitamina B12 e folato está freqüentemente diminuída durante a terapia crônica com a metformina.

Deve-se considerar a interrupção do tratamento com metformina quando o nível plasmático de lactato supera 3 mM. De modo similar, a função renal ou hepática diminuída também pode ser uma forte indicação para a suspensão do tratamento. Também seria prudente interromper a metformina quando o paciente está passando por um jejum prolongado ou quando é tratado com uma dieta bastante hipocalórica. O infarto do miocárdio ou a septicemia obrigam à interrupção imediata da substância. Com freqüência, a metformina é fornecida em combinação com sulfoniluréias.

Entre 50 e 80% dos pacientes adequadamente selecionados respondem inicialmente a um agente hipoglicemiante oral. Todas as substâncias parecem ser igualmente eficazes. Em geral, as concentrações de glicose são suficientemente reduzidas para aliviar os sintomas de hiperglicemia, mas elas podem não alcançar os níveis normais. Até o ponto em que as complicações do diabetes podem estar relacionadas com a hiperglicemia, o objetivo do tratamento deverá ser a normalização da concentração de glicose em jejum e pós-prandial.

Entretanto, como existem poucas opções terapêuticas, os médicos com freqüência continuarão, o tratamento com uma sulfoniluréia nos pacientes que evidenciam hiperglicemia branda a moderada persistente. Cerca de 5 a 10% dos pacientes por ano que respondem inicialmente a uma sulfoniluréia mostram falhas secundárias, definidas por níveis inaceitáveis de hiperglicemia. Isto pode acontecer em virtude de uma mudança no metabolismo da substância, progressão da falência da célula, modificação na obediência dietética ou diagnóstico errôneo de um paciente com DMID de início lento. A mudança para outro agente oral irá ocasionalmente produzir uma resposta satisfatória, mas a maioria destes pacientes eventualmente necessitará de insulina.

A dose diária inicial usual de tolbutamida é de 500 mg, enquanto 3.000 mg constituem a dose total máxima eficaz; as doses correspondentes para a aceto-hexamida são de 250 e 1.500 mg. A tolazamida e a clorpropamida são usualmente administradas em uma dose diária de 100 a 250 mg, enquanto o máximo é de 750 a 1.000 mg. A tolbutamida, a aceto-hexamida e a tolazamida são comumente administradas duas vezes ao dia, 30 minutos antes do desjejum e do jantar. A dose diária inicial de gliburida é de 2,5 a 5 mg, enquanto as doses diárias de mais de 20 mg não são recomendadas. A terapia com glipizida é usualmente iniciada com 5 mg, fornecidos uma vez ao dia. A dose diária máxima recomendada é de 40 mg; as doses diárias superiores a 15 mg deverão ser divididas. A dose inicial de glicazida é de 40 a 80 mg por dia, sendo a dose diária máxima de 320 mg. O tratamento com sulfoniluréias deve ser orientado pela resposta individual do paciente, que deve ser monitorada com freqüência.

As combinações de insulina com sulfoniluréias foram empregadas em alguns pacientes com DMID e DMNID. O motivo para este tratamento baseia-se no potencial das sulfoniluréias de aumentar a sensibilidade tecidual à insulina. Estudos em pacientes com DMID não proporcionaram nenhuma evidência de que o controle da glicose melhora com a terapia combinada. Os resultados nos pacientes com DMNID são mais provocativos, porém inconclusivos. Alguns estudos não revelaram benefícios com a terapia de combinação, enquanto Outros mostraram uma pequena melhora no controle metabólico. Um pré-requisito para um efeito benéfico da terapia de combinação é a atividade residual da célula, e uma curta duração do diabetes também foi sugerida como previsora de uma boa resposta.

Inúmeras outras substâncias podem potencializar os efeitos das sulfoniluréias, principalmente os agentes de primeira geração, por inibirem seus metabolismos ou excreção. Algumas substâncias também deslocam as sulfoniluréias das proteínas de ligação, aumentando assim, transitoriamente, a concentração da fração livre. Estas incluem outras sulfonamidas, clofibrato, dicumarol, salicilatos e fenilbutazona. Outras substâncias, inclusive o etanol, podem aumentar a ação das sulfoniluréias por provocarem hipoglicemia.

Os outros efeitos colaterais das sulfoniluréias compreendem náusea e vômito, icterícia colestática, agranulocitose, anemias aplástica e hemolítica, reações de hipersensibilidade generalizada e reações dermatológicas. Cerca de 10 a 15% dos pacientes que recebem estas substâncias, principalmente a clorpropamida, desenvolvem um rubor induzido por álcool similar àquele gerado pelo dissulfiram. As sulfoniluréias, em especial a clorpropamida, também podem induzir hiponatremia por potencializarem os efeitos do hormônio antidiurético sobre o duto coletor renal.

Este efeito colateral indesejável ocorre em até 5% dos pacientes; é menos freqüente com a gliburida e a glipizida. Este efeito colateral foi empregado para propiciar vantagem terapêutica nos pacientes com formas brandas de diabetes insípido.

Uma questão não solucionada é se o tratamento com sulfoniluréias está associado a mortalidade cardiovascular aumentada; esta possibilidade foi sugerida por um grande estudo multicêntrico (o University Group Diabetes Program ou UGDP). O UGDP destinou–se a comparar o efeito da dieta, agentes orais (tolbutamida ou fenformina) e a terapia com insulina em dose fixa sobre o desenvolvimento de complicações vasculares no DMNID. Durante um período de 8 anos de observação, os pacientes que receberam tolbutamida apresentaram uma taxa duas vezes maior de morte cardiovascular do que os pacientes tratados com placebo ou insulina. Seguiu-se um debate de 10 anos sobre a validade desta conclusão, pois a observação era inesperada, o estudo não se destinava a testar esta questão e todo o excesso de mortalidade aconteceu apenas em três centros. Embora nenhum estudo comparável tenha refutado por completo esta observação, a maioria dos médicos continua a utilizar fármacos hipoglicemiantes orais, visto existirem poucas opções terapêuticas diferentes da insulina para o paciente com DMNID que falhou com a terapia dietética.

Leia mais:

1. Sulfoniluréias As sulfoniluréias são tradicionalmente divididas em dois grupos ou gerações...

As sulfoniluréias de primeira geração variam consideravelmente em suas meias-vidas e extensão de metabolismo. A meia-vida da aceto-hexamida é curta, mas a droga é reduzida para um composto ativo, com uma meia-vida similar à da tolbutamida e à da tolazamida (4 a 7 horas). Pode ser necessário tomar estas substâncias em doses diárias divididas. A clorpropamida possui uma meia-vida longa (24 a 48 horas). Os agentes de segunda geração são aproximadamente 100 vezes mais potentes que os do primeiro grupo. Embora suas meias-vidas sejam curtas (1,5 a 5 horas), seus efeitos hipoglicemiantes são evidentes por 12 a 24 horas, sendo freqüentemente possível administrá-los uma vez ao dia. A razão para a discrepância entre a meia-vida e a duração de ação destas substâncias não está esclarecida.

Todas as sulfoniluréias são metabolizadas pelo fígado, sendo os metabólitos excretados na urina. O metabolismo da clorpropamida é incompleto, e cerca de 20% da substância são excretados in natura. Assim, as sulfoniluréias deverão ser administradas com cautela em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Leia mais:

1. Reações adversas das sulfoniluréias Os efeitos adversos das sulfoniluréias são raros, ocorrendo em cerca...
2. Sulfoniluréias As sulfoniluréias são tradicionalmente divididas em dois grupos ou gerações...

Deve-se notar que não existe efeito estimulador agudo mensurável das sulfoniluréias sobre a secreção de insulina durante o tratamento crônico. Acredita-se que isto se deva à regulação decrescente dos receptores de superfície celular para as sulfoniluréias na célula b pancreática. Quando a terapia crônica com sulfoniluréia é interrompida, a responsividade da célula b pancreática à administração aguda da substância é restaurada. Isto levanta a questão de se os pacientes com DMNID que respondem mal a doses máximas de uma sulfoniluréia irão se beneficiar ou não de um curto período de abstinência da droga. As sulfoniluréias também estimulam a liberação de somatostatina, podendo suprimir discretamente a secreção de glucagon.

Os efeitos das sulfoniluréias são iniciados pela ligação e bloqueio de um canal de K+ sensível ao ATP, que foi recentemente clonado. Desta maneira, a substância assemelha-se a secretagogos fisiológicos (p.ex., glicose, leucina), que também diminuem a condutância deste canal. A condutância reduzida ao K+ provoca despolarização da membrana e influxo de Ca2+ através dos canais de Ca2+ sensíveis à voltagem.

Tem havido controvérsia sobre se as sulfoniluréias têm ou não efeitos extrapancreáticos clinicamente significativos. A concentração de receptores de insulina aumenta nos monócitos, adipócitos e eritrócitos dos pacientes com DMNID que recebem agentes hipoglicemiantes orais. As sulfoniluréias aumentam a ação da insulina em células em cultura e estimulam a síntese de transportadores de glicose. Demonstrou-se que as sulfoniluréias também suprimem a gliconeogênese hepática; entretanto, não está esclareci-do se este é um efeito direto da substância ou um reflexo da sensibilidade aumentada à insulina. Em geral, as tentativas de atribuir os efeitos das sulfoniluréias de redução da glicose sanguínea por longo tempo a alterações específicas na ação da insulina sobre os tecidos-alvo são confundidas pelos efeitos de um prevalente nível sanguíneo de glicose diminuído. Embora os efeitos extrapancreáticos das sulfoniluréias possam ser demonstrados, eles têm um significado clínico secundário no tratamento de pacientes com DMNID.

Leia mais:

1. Absorção, destinação e excreção do Sulfoniluréias As sulfoniluréias apresentam espectros de atividades similares; desta forma, suas...
2. Reações adversas das sulfoniluréias Os efeitos adversos das sulfoniluréias são raros, ocorrendo em cerca...
3. Usos terapêuticos das sulfoniluréias As sulfoniluréias são usadas para controlar a hiperglicemia em pacientes...