Em contraste com os estudos sistemáticos que levaram ao isolamento da insulina, as sulfoniluréias foram descobertas por acaso. Em 1942, Janbon e colaboradores notaram que algumas sulfonamidas provocavam hipoglicemia em cobaias. Estas observações foram logo ampliadas, e a l-butil-3-sulfoniluréia (carbutamida) tornou-se a primeira sulfoniluréia clinicamente útil para o tratamento do diabetes. Este composto foi posteriormente suspenso, por causa dos efeitos adversos sobre a medula óssea, porém levou ao desenvolvimento de toda a classe das sulfoniluréias. Os ensaios clínicos da tolbutamida, o primeiro membro deste grupo amplamente utilizado, foram instituídos em pacientes com DMNID no início da década de 50. Desde este período, aproximadamente 20 agentes diferentes desta classe têm sido usados em todo o mundo.

No início deste século, descobriu-se que uma planta (Galega officinalis, arruda), usada para tratar o diabetes na Europa nos tempos medievais, continha guanidina. A guanidina possui propriedades hipoglicemiantes, mas é muito tóxica para uso clínico. Na década de 20, as biguanidas foram investigadas para uso no diabetes, porém foram ofuscadas pela descoberta da insulina. Posteriormente, mostrou-se que o agente antimalárico clorguanida tinha ação hipoglicemiante fraca. Logo depois da introdução das sulfoniluréias, as primeiras biguanidas tornaram-Se disponíveis para uso clínico. Entretanto, a fenformina, a substância primária neste grupo, foi retirada do mercado nos Estados Unidos e na Europa por causa de um freqüência aumentada de acidose lática associada a seu uso.

Outra biguanida, a metformina, foi extensivamente utilizada na Europa, sem efeitos adversos significativos, e foi aprovada para uso nos Estados Unidos em 1995.

O transplante e a terapia gênica são condutas de provocação para a reposição de insulina. O transplante pancreático segmentar foi empregado com sucesso em várias centenas de pacientes. Entretanto, a cirurgia é tecnicamente complexa e, em geral, considerada somente em pacientes com doença avançada e complicações. O transplante de células de ilhotas é, do ponto de vista teórico, menos complicado. Foi realizado em modelos de roedores diabéticos, mas é difícil obter as quantidades adequadas do tecido para o transplante em seres humanos. A introdução de um gene de insulina ativo nas células, como fibroblastos, que podem ser então reintroduzidos no hospedeiro, também foi obtida em roedores.

Os monômeros nativos da insulina estão associa-dos como hexâmeros nas preparações de insulina atualmente disponíveis. Estes hexâmeros lentificam a absorção e reduzem os picos pós-brandiais da insulina injetada por via subcutânea. Esta situação insatisfatória estimulou o desenvolvimento de numerosos análogos da insulina que retêm uma configuração monomérica ou dimérica. Mais de 35 compostos deste tipo estão atual-mente em pesquisa. Estes análogos são absorvidos três vezes mais rapidamente a partir de locais subcutâneos que a insulina humana. Por conseguinte, há um aumento mais rápido nas concentrações plasmáticas de insulina e uma resposta hipoglicêmica mais precoce. A injeção de análogos imediatamente antes de uma refeição confere controle glicêmico similar àquele de uma injeção de insulina humana, administrada 30 minutos antes da refeição.

Atualmente, a maior parte da experiência clínica com um análogo de insulina de ação rápida tem sido com a insulina humana Lis(B28), Pro(B29). Este análogo é idêntico à insulina humana, exceto nas posições B28 e B29, onde a seqüência de dois resíduos foi invertida para comparar-se à seqüência na IGF-l, um polipeptídio que não se auto-associa. Os ensaios clínicos com este análogo da insulina têm sido encorajadores, sendo que o análogo pode ser aprovado para uso clínico em 1996.

A terapia de reposição de insulina, na grande maioria dos pacientes, inclui insulina de ação intermediária ou longa. Uma pesquisa por uma insulina de ação intermediária ideal também está em andamento nos últimos 15 anos. Um composto que demonstrou considerável promessa inicial neste sentido foi a pró-insulina humana (HPI). Estudos em cobaias empregando pró-insulina de porco indicaram que o composto era um agonista solúvel da insulina de ação intermediária que apresentava maior efeito supressor sobre a produção hepática de glicose do que sobre a estimulação da distribuição periférica de glicose. Este perfil de ação pareceu favorável para uso clínico em indivíduos diabéticos, visto que a produção hepática irrestrita de glicose é uma característica da doença, e uma insulina hepatoespecífica tenderia a reduzir a hiperinsulinemia periférica e o concomitante risco de hipoglicemia.

Estudos iniciais com a HPI em seres humanos confirmaram sua ação relativamente hepatoespecífica e demonstraram que ela apresentava uma duração de ação similar à da insulina NPH. Os resultados preliminares dos ensaios clínicos, no entanto, indicaram que a HPI não proporcionava benefício adicional sobre as insulinas humanas disponíveis, e todos os estudos clínicos foram logo suspensos em virtude de uma elevada incidência de infarto do miocárdio nos indivíduos tratados com HPI.

Devido às limitações farmacocinéticas da insulina ultralenta, há uma grande necessidade clínica por um análogo da insulina que não apresente um pico significativo em sua ação. Consideráveis pesquisas estão sendo focaliza-das no desenvolvimento de tal produto.

O grau de controle das concentrações plasmáticas de glicose pode ser modificado por alterações na absorção de insulina, por fatores que alteram a ação da insulina, dieta, exercício e outros fatores, muitos dos quais são provavelmente indefinidos. Os fatores que determinam a taxa de absorção da insulina após a administração subcutânea incluem local da injeção, tipo de insulina, fluxo sanguíneo subcutâneo, atividade muscular regional no local da injeção e profundidade da injeção (a insulina terá um início de ação mais rápido quando liberada em meio intramuscular do que no meio subcutâneo).

Quando a insulina é injetada por via subcutânea, pode haver uma “fase de estagnação” inicial, seguida por uma taxa de absorção lenta, porém consistentemente crescente. A fase de estagnação inicial quase desaparece quando se injeta uma concentração ou volume reduzido de insulina.

Em geral, a insulina é injetada nos tecidos subcutâneos do abdome, nádegas, região anterior da coxa ou parte dorsal do braço. A absorção é em geral mais rápida a partir da parede abdominal, segui-da pelo braço, nádega e coxa. A mudança dos locais de injeção de insulina foi tradicionalmente defendida para evitar a lipo-hipertrofia ou a lipoatrofia, embora estas condições sejam menos prováveis de ocorrer com preparações altamente purifica-das de insulina. Quando um paciente deseja injetar na área abdominal, as injeções podem ser rodadas por toda a área, eliminando-se assim o local de injeção como causa de variabilidade na taxa de absorção. Atualmente, o abdome é o local preferido de injeção pela manhã, pois a insulina é absorvida cerca de 20 a 30% mais rapidamente deste local do que no braço. Quando o paciente se recusa a injetar na área abdominal, é preferível selecionar um local de injeção consistente para cada componente do tratamento insulínico (p.ex., a dose pré-desjejum na coxa, a dose noturna no braço).

Vários outros fatores podem afetar a absorção de insulina. O fluxo sanguíneo subcutâneo aumentado (trazido por massagem, banhos quentes e exercício) eleva a taxa de absorção. Na posição ereta, o fluxo sanguíneo subcutâneo diminui consideravelmente nas pernas e, em menor extensão, na parede abdominal. Um volume ou concentração alterado da insulina injetada afeta a taxa de absorção e a duração da ação. Quando a insulina regular é misturada com a insulina lenta, uma parte da primeira é modificada, provocando uma perda parcial do componente de ação rápida. Este problema é ainda mais grave quando a insulina regular é misturada à insulina ultralenta. As injeções de misturas de preparações de insulina deverão ser assim feitas sem retardo. Há menos retardo na absorção da insulina regular quando ela é misturada à insulina NPH. As combinações estáveis e misturadas de insulinas NPH e regular em proporções de 50:50, 70:30 e 80:20, respectivamente, estão disponíveis no mercado; nos EUA, apenas as combinações 50: 50 e 70: 30 estão disponíveis. Seringas pré-cheias recentemente introduzidas no mercado contendo insulina regular, NPH, ou mistura de regular e NPH provaram ser populares com muitos pacientes diabéticos. Em um pequeno grupo de pacientes, observou-se degradação subcutânea da insulina, e isto necessitou da injeção de grandes quantidades de insulina para o controle metabólico adequado.

Foram recentemente introduzidos sistemas de jato injetor que possibilitam que os pacientes recebam “injeções” subcutâneas de insulina sem uma agulha. Estes dispositivos são bastante caros e problemáticos, mas são preferidos por um pequeno número de pa-cientes. A dispersão da insulina por toda uma área de tecido subcutâneo deverá aumentar a taxa de absorção das insulinas regular e intermediária.

A administração subcutânea de insulina resulta em formação de anticorpo IgG antiinsulina. Preparações antigas e impuras de insuli-nas de animais resultaram em produção de anticorpos muito maiores do que com as preparações mais recentes de insulina bovina ou suína purificada, ou de insulina humana recombinante. Questiona-se se a terapia crônica com insulina humana reduz, ou não, a produção de anticorpos, quando comparada à insulina de porco com monocomponente. Independente disso, está claro que a insulina humana é imunogênica. Na grande maioria dos pacientes que recebem insulinoterapia, os anticorpos antiinsulina circulantes não modificam a farmacocinética do hormônio injetado.

Em raros pacientes que apresentam um título alto de anticorpos antiinsulina, a cinética da ação da insulina regular pode assemelhar-se àquela de uma insulina de ação intermediária, que pode tornar-se de ação mais longa. Tais efeitos poderiam levar à hiperglicemia pós–prandial aumentada (devido à ação aumentada da insulina regular), mas, também, à hipoglicemia noturna (devido à ação prolongada da insulina intermediária).

Os anticorpos IgG podem atravessar a placenta, elevando a possibilidade de que os anticorpos antiinsulina pudessem provocar hiper-glicemia fetal por meio da neutralização da insulina fetal. Por outro lado, a hipoglicemia fetal ou neonatal poderia resultar da liberação indesejável ou imprevisível de insulina dos complexos insulina-anticorpo. A mudança de preparações bovinas/suínas para a insulina com monocomponente mostrou reduzir os anticorpos antiinsulina, levando à recomendação de que somente a insulina humana seja utilizada durante a gestação.

A administração subcutânea de insulina consiste no tratamento primário para todos os pacientes com DMID, para pacientes com DMNID que não sejam adequadamente controlados por dieta e/ou fármacos hipoglicemiantes orais e para pacientes com diabetes pós-pancreatectomia ou diabetes gestacional. Além disso, a insulina é crítica para o controle da cetoacidose diabética e tem uma função importante no tratamento do coma hiperglicêmico não-cetótico e no controle perioperatório de pacientes com DMID ou DMNID. Em todos os casos, o objetivo é a normalização não somente da glicemia, mas também de todos os aspectos do metabolismo; o último objetivo é de difícil realização. O tratamento ótimo requer uma conduta coordenada de dieta, exercício e administração de insulina.

A quase normoglicemia pode ser atingida em pacientes com múltiplas doses diárias de insulina, misturadas ou não (figura 3) ou com a chamada terapia com bomba. O objetivo é alcançar uma concentração sanguínea de glicose em jejum entre 90 e 120 mg/dl (5 a 6,7 mM) e um valor pós-prandial com 2 horas inferior a 150 mg/dl (8,3 mM). Nos pacientes menos disciplinados ou naqueles com respostas defeituosas dos hormônios contra-reguladores, pode ser necessário aceitar concentrações sanguíneas de glicose em jejum mais elevadas (p.ex., 140 mg/dl [7,8 mM]) e concentrações pós-brandiais em 2 horas maiores (200 a 250 mg/dl [11,1 a 13,9 mM]).

As insulinas de ação curta ou rápida são apenas soluções de insulina zíncica cristalina regular (injeção de insulina) dissolvida em um tampão em pH neutro. Estas preparações apresentam início de ação mais rápido, porém duração mais curta (Quadro 3). A insulina de ação curta deverá ser usualmente injetada 30 a 45 minutos antes das refeições. A insulina regular também pode ser aplicada por via intravenosa ou intramuscular. Após a injeção intravenosa, há uma rápida diminuição na concentração sanguínea de glicose, que geralmente atinge o ponto mais baixo em 20 a 30 minutos. Na ausência de uma infusão sustentada de insulina, o hormônio é rapidamente depurado, e os hormônios contra-reguladores (glucagon, adrenalina, noradrenalina, cortisol e hormônio do cresci-mento) restauram a glicose plasmática aos níveis basais em 2 a 3 horas. Na ausência de uma resposta contra-reguladora (p.ex., em pacientes diabéticos com neuropatia autonômica), a glicose plasmática irá permanecer suprimida por muitas horas após um bolo de insulina de 0,15 U/kg, porque as ações celulares da insulina são prolongadas muito além de sua depuração do plasma. As infusões intravenosas de insulina são úteis em pacientes com cetoacidose ou quando os requisitos de insulina podem mudar rapidamente, como durante o período perioperatório, o trabalho de parto e o delivramento e em situações de cuidados intensivos.

Quando as condições metabólicas são estáveis, a insulina regular é usualmente fornecida por via subcutânea, em combinação com uma preparação de ação intermediária ou longa. A insulina de ação curta é a única forma de hormônio que pode ser utilizada nas bombas de infusão subcutânea. Formulações tamponadas especiais de insulina regular foram produzidas para este último propósito; estas são menos prováveis de cristalizar no equipo durante a lenta infusão associada a este tipo de terapia.

A cinética da absorção da insulina semilenta (suspensão pronta de insulina zíncica) e da insulina regular é similar, mas a insulina semilenta possui uma duração de ação mais prolongada. Ela está disponível apenas como insulina bovina e/ou suína, sendo raramente utilizada em nossos dias.

As insulinas de ação intermediária são formuladas de modo a que se dissolvam de forma mais gradual quando administradas por via subcutânea; suas durações de ação são assim mais longas. As duas preparações mais freqüentemente utilizadas são a insulina com protamina neutra de Hagedorn (NPH) (suspensão isófana de insulina) e a insulina lenta (suspensão de insulina zíncica). A insulina NPH é uma suspensão de insulina em um com-plexo com zinco e protamina em um tampão de fosfato. A insulina lenta é uma mistura de insulinas cristalizada (ultralenta) e amorfa (semilenta) em um tampão de acetato que mimetiza a solubilidade da insulina. As propriedades farmacocinéticas das insulinas humanas de ação intermediária são ligeiramente diferentes daquelas das preparações de suínos. As insulinas humanas mostram início de ação mais rápido e duração mais curta que as insulinas de porco. Esta diferença pode estar relacionada com a natureza mais hidrofóbica da insulina humana, ou as insulinas humanas e de porco podem interagir de modo diferente com a protamina e os cristais de zinco. Esta diferença pode criar um problema com o momento ótimo para a terapia noturna; as preparações de insulina humana administrada antes do jantar podem não ter uma duração de ação suficiente para evitar a hiperglicemia pela manhã. Deve-se notar que não há evidência de que a insulina lenta ou NPH possua efeitos farmacodinâmicos diferentes quando usada em combinação com a insulina regular (solúvel) em um regime de dosagem de duas vezes ao dia. Em geral, as insulinas de ação intermediária são fornecidas uma vez ao dia, antes do desjejum, ou duas vezes ao dia. Nos pacientes com DMNID, a insulina de ação intermediária administrada ao dormir pode ajudar a normalizar a glicemia de jejum. Quando a insulina lenta é misturada à insulina regular, alguma parte desta última pode formar um complexo com a protamina ou com o Zn2+ após várias horas, o que pode lentificar a absorção da insulina de ação rápida. A insulina NPH não retarda a ação da insulina regular quando as duas são vigorosamente misturadas pelo paciente ou quando estão comercialmente disponíveis como uma mistura.

A insulina ultralenta (suspensão de insulina zíncica expandida) e a suspensão de insulina zíncica com protamina são insulinas de ação prolongada; elas mostram um início de ação muito lento e um pico de ação máximo prolongado e relativamente “achatado”. Verificou-se que estas insulinas proporcionam uma concentração basal de insulina baixa durante todo o dia. A longa meia-vida da insulina ultralenta torna difícil a determinação da dosagem ótima, pois vários dias de tratamento são necessários antes que um estado de equilíbrio da concentração de insulina circulante seja alcançado. Da mesma forma que com as insulinas de ação intermediária, a insulina ultralenta de boi-porco apresenta um curso de ação ainda mais prolongado que a insulina humana ultralenta. As doses, administradas uma ou duas vezes ao dia, são ajustadas de acordo com a concentração de glicose sanguínea em jejum. A insulina zíncica com protamina raramente é empregada nos dias de hoje, por causa de seu curso de ação prolongado e muito imprevisível, e ela não está mais disponível nos Estados Unidos. As preparações de insulina que estão disponíveis para uso clínico nos Estados Unidos são indicadas no Quadro 4.

Deve-se enfatizar a grande variação na cinética da ação da insulina entre os indivíduos e em cada um deles, O tempo para o efeito hipoglicemiante máximo e os níveis de insulina podem variar em 50%. Esta variabilidade é provocada, pelo menos em parte, por grandes variações na taxa de absorção subcutânea. Com freqüência, afirma-se que ela é mais perceptível com as insulinas de ação longa e intermediária. Contudo, dados mais recentes demonstraram que a administração de insulina regular pode resultar em variabilidade similar. Quando esta variabilidade está associada às variações normais na dieta e no exercício, é algumas vezes surpreendente como muitos pacientes alcançam um bom controle das concentrações sangüíneas de glicose.

A insulina é a base do tratamento de quase todos os pacientes com DMID e de muitos pacientes com DMNID. Quando necessário, pode ser administrada por via intravenosa ou por via intramuscular; entre-tanto, o tratamento a longo prazo baseia-se predominantemente na injeção subcutânea do hormônio. A administração subcutânea de insulina difere da secreção fisiológica da insulina em pelo menos duas importantes modalidades: a cinética não mimetiza a elevação rápida e o declínio normal da secreção de insulina em resposta à ingestão de nutrientes e a insulina difunde-se dentro da circulação periférica em vez de ser liberada dentro da circulação porta; o efeito preferencial da insulina secretada nos processos metabólicos hepáticos é assim eliminado. Contudo, quando este tratamento é realizado com cautela, obviamente se obtém um sucesso considerável.

As preparações de insulina podem ser classificadas de acordo com suas durações de ação em preparações de ação curta, interme-diária ou longa, e com a espécie de origem - humana, suína, bovina, ou uma mistura de bovina e suína. A insulina humana está agora amplamente disponível como resultado de sua produção por técnicas de DNA recombinante. A insulina de porco difere da insulina humana em um aminoácido (alanina em vez de treonina no carboxi-terminal da cadeia B, i.e., na posição D30), e a insulina bovina difere por duas alterações adicionais da cadeia A (treonina e isoleucina nas posições A8 e A10 são substituídas por alanina e valina. respectivamente).

Antes da metade da década de 70, as preparações de insulina comercialmente disponíveis continham pró-insulina ou substâncias semelhantes ao glucagon, polipeptídios pancreáticos, somatostatina e peptídios intestinais vasoativos. Estes contaminantes foram evitados com o advento de insulinas suínas com monocomponentes. No final da década de 70, intenso trabalho foi realizado no desenvolvimento de insulina humana biossintética. Isto resultou nas primeiras doses de insulina humana administradas em voluntários no verão de 1980.

As propriedades fisico-químicas das insulinas humana, suína e bovina diferem devido a suas diferentes seqüências de aminoácidos. A insulina humana, produzida com o uso de tecnologia de DNA recombinante, é mais solúvel que a insulina de porco em soluções aquosas, devido à presença de treonina (em vez de alanina), com seu grupamento hidroxila extra. Todas as preparações são atualmente supridas em pH neutro, o que melhora a estabilidade e permite o armazenamento por vários dias em temperatura ambiente.