Mecanismo de ação do Sulfoniluréias

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As sulfoniluréias causam hipoglicemia por estimular a liberação de insulina das células b pancreáticas. Seus efeitos no tratamento do diabetes, no entanto, são mais complexos. A administração aguda de sulfoniluréias aos pacientes com DMNID aumenta a liberação de insulina a partir do pâncreas. As sulfoniluréias também podem aumentar ainda mais os níveis de insulina ao reduzirem a depuração hepática do hormônio. Nos meses iniciais do tratamento com sulfoniluréia, os níveis plasmáticos de insulina em jejum e as respostas da insulina às cargas orais com glicose estão aumenta-dos. Com a administração crônica, os níveis de insulina circulantes declinam até aqueles anteriores ao tratamento, mas, apesar desta redução nos níveis de insulina, são mantidos os níveis diminuídos de glicose plasmática. A explicação para isto não está clara, mas pode relacionar-se com a glicose plasmática reduzida, possibilitando que a insulina circulante apresente efeitos mais pronunciados sobre seus tecidos-alvo, e com o fato de que a hiperglicemia crônica per se compromete a secreção de insulina.

Deve-se notar que não existe efeito estimulador agudo mensurável das sulfoniluréias sobre a secreção de insulina durante o tratamento crônico. Acredita-se que isto se deva à regulação decrescente dos receptores de superfície celular para as sulfoniluréias na célula b pancreática. Quando a terapia crônica com sulfoniluréia é interrompida, a responsividade da célula b pancreática à administração aguda da substância é restaurada. Isto levanta a questão de se os pacientes com DMNID que respondem mal a doses

máximas de uma sulfoniluréia irão se beneficiar ou não de um curto período de abstinência da droga. As sulfoniluréias também estimulam a liberação de somatostatina, podendo suprimir discretamente a secreção de glucagon.

Os efeitos das sulfoniluréias são iniciados pela ligação e bloqueio de um canal de K+ sensível ao ATP, que foi recentemente clonado. Desta maneira, a substância assemelha-se a secretagogos fisiológicos (p.ex., glicose, leucina), que também diminuem a condutância deste canal. A condutância reduzida ao K+ provoca despolarização da membrana e influxo de Ca2+ através dos canais de Ca2+ sensíveis à voltagem.

Tem havido controvérsia sobre se as sulfoniluréias têm ou não efeitos extrapancreáticos clinicamente significativos. A concentração de receptores de insulina aumenta nos monócitos, adipócitos e eritrócitos dos pacientes com DMNID que recebem agentes hipoglicemiantes orais. As sulfoniluréias aumentam a ação da insulina em células em cultura e estimulam a síntese de transportadores de glicose. Demonstrou-se que as sulfoniluréias também suprimem a gliconeogênese hepática; entretanto, não está esclareci-do se este é um efeito direto da substância ou um reflexo da sensibilidade aumentada à insulina. Em geral, as tentativas de atribuir os efeitos das sulfoniluréias de redução da glicose sanguínea por longo tempo a alterações específicas na ação da insulina sobre os tecidos-alvo são confundidas pelos efeitos de um prevalente nível sanguíneo de glicose diminuído. Embora os efeitos extrapancreáticos das sulfoniluréias possam ser demonstrados, eles têm um significado clínico secundário no tratamento de pacientes com DMNID.

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