As sulfoniluréias são usadas para controlar a hiperglicemia em pacientes com DMNID que não conseguem atingir o controle adequado apenas com as modificações na dieta. Em todos os pacientes, no entanto, as restrições continuadas da dieta são essenciais para maximizar a eficácia das sulfoniluréias. Alguns médicos ainda consideram o tratamento com insulina como sendo a conduta preferida nestes pacientes. Os pacientes com DMNID, cuja doença está controlada com doses relativamente baixas de insulina (menos de 40 U por dia) são mais prováveis de responder às sulfoniluréias, bem como aqueles que são obesos e/ou com mais de 40 anos de idade. As contra-indicações para o uso destas substâncias incluem o DMID gestação, lactação e insuficiência hepática ou renal significativa.

Entre 50 e 80% dos pacientes adequadamente selecionados respondem inicialmente a um agente hipoglicemiante oral. Todas as substâncias parecem ser igualmente eficazes. Em geral, as concentrações de glicose são suficientemente reduzidas para aliviar os sintomas de hiperglicemia, mas elas podem não alcançar os níveis normais. Até o ponto em que as complicações do diabetes podem estar relacionadas com a hiperglicemia, o objetivo do tratamento deverá ser a normalização da concentração de glicose em jejum e pós-prandial.

Entretanto, como existem poucas opções terapêuticas, os médicos com freqüência continuarão, o tratamento com uma sulfoniluréia nos pacientes que evidenciam hiperglicemia branda a moderada persistente. Cerca de 5 a 10% dos pacientes por ano que respondem inicialmente a uma sulfoniluréia mostram falhas secundárias, definidas por níveis inaceitáveis de hiperglicemia. Isto pode acontecer em virtude de uma mudança no metabolismo da substância, progressão da falência da célula, modificação na obediência dietética ou diagnóstico errôneo de um paciente com DMID de início lento. A mudança para outro agente oral irá ocasionalmente produzir uma resposta satisfatória, mas a maioria destes pacientes eventualmente necessitará de insulina.

A dose diária inicial usual de tolbutamida é de 500 mg, enquanto 3.000 mg constituem a dose total máxima eficaz; as doses correspondentes para a aceto-hexamida são de 250 e 1.500 mg. A tolazamida e a clorpropamida são usualmente administradas em uma dose diária de 100 a 250 mg, enquanto o máximo é de 750 a 1.000 mg. A tolbutamida, a aceto-hexamida e a tolazamida são comumente administradas duas vezes ao dia, 30 minutos antes do desjejum e do jantar. A dose diária inicial de gliburida é de 2,5 a 5 mg, enquanto as doses diárias de mais de 20 mg não são recomendadas. A terapia com glipizida é usualmente iniciada com 5 mg, fornecidos uma vez ao dia. A dose diária máxima recomendada é de 40 mg; as doses diárias superiores a 15 mg deverão ser divididas. A dose inicial de glicazida é de 40 a 80 mg por dia, sendo a dose diária máxima de 320 mg. O tratamento com sulfoniluréias deve ser orientado pela resposta individual do paciente, que deve ser monitorada com freqüência.

As combinações de insulina com sulfoniluréias foram empregadas em alguns pacientes com DMID e DMNID. O motivo para este tratamento baseia-se no potencial das sulfoniluréias de aumentar a sensibilidade tecidual à insulina. Estudos em pacientes com DMID não proporcionaram nenhuma evidência de que o controle da glicose melhora com a terapia combinada. Os resultados nos pacientes com DMNID são mais provocativos, porém inconclusivos. Alguns estudos não revelaram benefícios com a terapia de combinação, enquanto Outros mostraram uma pequena melhora no controle metabólico. Um pré-requisito para um efeito benéfico da terapia de combinação é a atividade residual da célula, e uma curta duração do diabetes também foi sugerida como previsora de uma boa resposta.